Đông Hồ sinh tại làng Mỹ Đức, tỉnh Hà Tiên, nay thuộc tỉnh Kiên Giang. Thuở nhỏ ông vốn tên là Kỳ Phác, sớm mồ côi cha mẹ, nhờ bác ruột là Lâm Hữu Lân nuôi dạy và đặt tiểu tự cho ông là Quốc Tỉ, tự là Trác Chi.

Nhà ông, tổ tiên truyền mấy đời, đều ở ven Đông Hồ ấn nguyệt, là một thắng cảnh trong Hà Tiên Thập Cảnh, nên khi bắt đầu biết làm thơ ông đã lấy hiệu Đông Hồ[3].

Theo tâm sự của Đông Hồ, chính Nam Phong tạp chí đã đánh thức nơi ông niềm say mê với quốc văn, quốc ngữ:

Nằm nhà buồn buồn, tôi lấy mấy quyển sách ra xem thì là mấy tập Nam Phong cũ. Tôi giở từng số, xem qua một lượt. Tôi gặp bài thơ Le Lac của Lamartine dịch ra quốc ngữ của cô Lê Cẩm Nhung và của ông Nguyễn Văn Bông. Tôi để ý đọc, chỉ đọc bài quốc ngữ thôi, vì bài chữ Tây thì tôi đã thuộc lòng (…) Thì ra quốc văn có thể diễn nổi những cảnh sắc sảo sáng sủa của thơ Tây, và cũng có thể diễn nổi những ý tứ thâm trầm, những tư tưởng cao thượng của thơ Tàu. Tôi tỉnh ngộ. Tôi thấy rằng nước ta còn có chữ, giống ta còn có tiếng nói. Quốc văn ta có nghèo hèn kém cỏi gì đâu. Tôi bỏ Pháp văn, quay ra chuyên tâm học quốc ngữ. Cái duyên của tôi với báo Nam Phong cũng bắt đầu từ đó, mà cái cảm tình của tôi đối với tiếng nước nhà đằm thắm mặn mà cũng bắt đầu từ đó [4]

Lượt kê những hoạt động chính của ông:

• Năm 1926 - 1934: lập Trí Đức học xá trên bờ , Đông hồ chủ trương chuyên dạy toàn tiếng Việt, cổ động người Việt tin tưởng ở tương lai Việt ngữ. Thời kỳ này ông cộng tác với Nam Phong tạp chí , do Phạm Quỳnh chủ trương đến khi báo đình bản (1935). Cũng trong thời kì này , ông nổi tiếng với bài ký Linh Phượng tức Trác Chi lệ ký tập và bài phú Đông Hồ.
• Năm 1935: xuất bản tuần báo Sống ở Sài Gòn nhưng chỉ ra được vài chục số thì ngưng vì không tự túc nổi, ông phải về lại Hà Tiên sinh sống và chuyên nghiên cứu văn học miền Nam.
• Năm 1945: tham gia kháng chiến chống Pháp một thời gian, nhưng sức yếu, ông rời Hà Tiên trở lên Sài Gòn.
• Năm 1950: sáng lập nhà xuất bản Bốn Phương và nhà sách Yiễm Yiễm thư trang.
• Năm 1953: xuất bản tập san Nhân Loại để yểm trợ cho nhà xuất bản và nhà sách nêu trên cho đến giữa năm 1964, tất cả mới ngưng hoạt động.
• Năm 1964: ở ẩn tại Quỳnh Lâm thư thất thuộc ngoại ô Sài Gòn. Những năm về sau, ông vừa làm văn vừa làm thơ, thường viết về văn học, về lịch sử đăng ở các tạp chí xuất bản ở Sài Gòn như Văn Hóa nguyệt san, Bách Khoa, Văn,...
• Năm 1965: ông được mời phụ trách môn Văn học miền Nam tại trường Đại học Văn khoa Sài Gòn.

Ông mất ngày 25 tháng 3 năm 1969 (tức 8 tháng 2 năm Kỷ Dậu) lúc đang đứng trên bục giảng cho sinh viên bài thơ "Trưng Nữ Vương" của nữ sĩ Ngân Giang[5].